Автор иллюстрации – Александра Зиминова. Вдохновением для иллюстрации послужили разводные мосты Санкт-Петербурга. На изображении символически представлен итаконат, прерывающий течение цикла Кребса.

Ученые открыли новый иммунорегулятор, способный подавлять воспалительные процессы

Международный коллектив ученых из США, Канады, Германии и России выявил в человеческом организме вещество, способное подавлять провоспалительное действие макрофагов — клеток иммунной системы. Вещество, известное как итаконат, вырабатывается в больших количествах самим организмом в клетках макрофагов, однако ранее его роль была мало изучена. Теперь ученым удалось выяснить, что итаконат обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Эти свойства делают итаконат привлекательным для использования в терапии патологий, возникающих вследствие чрезмерного воспаления или окислительного воздействия, например, при ишемической болезни сердца, печени и почек, метаболических нарушениях и, возможно, аутоиммунных заболеваниях. Статья с результатами исследования опубликована в журнале Cell Metabolism.

Исследование, в котором приняли участие ученые из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, Университета ИТМО, Университета Макгилла и Института иммунобиологии и эпигенетики Общества Макса Планка, основывалось на изучении макрофагов — клеток иммунной системы, отвечающих за устранение патогенов и чужеродных частиц в организме. Особенностью макрофагов является их способность переходить в различные состояния в зависимости от концентрации определенных веществ в организме. Всего таких состояний три: М0 — неактивированное, М1 — провоспалительное и М2 — противовоспалительное.

М1-макрофаги первыми прибывают на борьбу с инфекцией и начинают активно уничтожать вирусы и болезнетворные бактерии, попавшие в организм. При этом возникает интенсивный воспалительный процесс, который может пагубно повлиять на весь организм, если макрофаги слишком увлекутся. Воспалительные процессы расходуют энергетические ресурсы организма, что может стать причиной развития дополнительных осложнений, вплоть до летального исхода. Чтобы смягчить негативные последствия борьбы иммунной системы с возбудителем, важно понимать, как можно снизить ее излишнее провоспалительное действие.

Досконально изучив процесс перехода клеток из неактивированного состояния в провоспалительное, ученые обнаружили в метаболизме макрофагов вещество под названием итаконат, способное подавлять их активность. Выявить вещество и описать механизм его действия получилось благодаря составленной учеными карте путей обмена веществ в этих иммунных клетках.

Итаконат производят сами макрофаги, когда переходят из неактивного состояния М0 в провоспалительное М1. Если концентрация этого вещества возрастет до определенного предела, процесс активации макрофагов замедлится.

«Итаконат выставляет определенную планку, сдерживая образование М1-макрофагов, — рассказывает Алексей Сергушичев, один из авторов статьи и аспирант Университета ИТМО. — Без этого вещества воспалительный процесс увеличивался бы больше, чем требуется. В перспективе с помощью итаконата можно будет искусственно контролировать переход макрофагов из М0 в М1-состояние, а значит сдерживать интенсивность воспаления. Воздействие итаконата на макрофагов — достаточно тонкий механизм, способный обеспечить высокую селективность регуляции работы иммунной системы».

Ранее догадки научного сообщества о функциях и происхождении итаконата порождали множество спекуляций. Однако новое исследование показывает, что итаконат играет роль иммунорегулятора. Чтобы разобраться, почему итаконат снижает активность иммунных клеток, ученые подробно рассмотрели в макрофагах так называемый цикл Кребса, или цикл трикарбоновых кислот, который является ключевым этапом клеточного дыхания (процесса производства в клетке жизненно важных веществ и энергии в результате окисления глюкозы) и находится на пересечении множества метаболических путей. Ученые нашли в этом цикле два «узких места», воздействуя на которые можно в определенный момент переломить реакцию и направить ее в иное русло.

Круговорот веществ для получения энергии в клетке. Источник: Cell Metabolism
Круговорот веществ для получения энергии в клетке. Источник: Cell Metabolism

Цикл Кребса предшествует передаче сигналов между клетками по кислородчувствительным путям. Итаконат подавляет фермент Sdh (сукцинатдегидрогеназа), который не только обеспечивает функционирование самого цикла трикарбоновых кислот, но и связывает его с сигнальными путями.

Таким образом, итаконат действует на обе функции фермента Sdh и может регулировать течение цикла Кребса и сигнальные пути. В результате блокировки фермента транспортная цепь между макрофагами прерывается, и процесс их активации замедляется.

«Интересно, что итаконат играет роль и антиоксиданта, и противовоспалительного средства, — отмечает Вики Лампропулу, ведущий автор статьи, сотрудник лаборатории Максима Артемова в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. — В то же время, итаконат безопасен, поскольку производится самим организмом. Это делает его крайне привлекательным для использования в терапии многих патологий, возникающих вследствие чрезмерного воспаления или окислительного воздействия, например, ишемической болезни сердца, печени и почек, метаболических нарушений и, возможно, аутоиммунных заболеваний».

Исследователям уже частично удалость продемонстрировать, что итаконат может работать нужным образом внутри живых организмов. Эксперименты показали, что вещество снижает повреждения при инфаркте миокарда у мышей, действуя по тому же механизму блокировки фермента Sdh. Однако, по словам ученых, чтобы успешно перенести метод на человеческий организм, необходима дальнейшая работа.

Статья: Vicky Lampropoulou, Alexey Sergushichev, Maxim N. Artyomov et al., Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation, Cell Metabolism, 2016.

Редакция новостного портала
Персоны
  • Алексей Сергушичев

    Аспирант кафедры компьютерных технологий факультета информационных технологий и программирования Университета ИТМО

Архив по годам: