Обнаружены мутации рака легких, восприимчивые к таргетированным и иммунным терапиям. Источник: Depositphotos.com

Обнаружены мутации рака легких, восприимчивые к таргетированным и иммунным терапиям

Группа ученых из нескольких ведущих американских университетов, включая Институт Броуда при Массачусетском технологическом институте и Гарвардском университете, совместно с аспирантом из Университета ИТМО выявила ряд драйверных генетических мутаций в клетках рака легких, которые могут быть успешно подвержены таргетированным и иммунным терапиям. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Genetics.

Согласно результатам исследования, ученые проанализировали 1144 геномных профиля рака от пациентов с двумя наиболее распространенными видами рака легких — аденокарциномой и плоскоклеточной карциномой легких. Высокая статистическая значимость исследования позволила выявить драйверные (то есть провоцирующие рост опухоли) мутации, которые влияют на активность ряда белков, выполняющих в клетках сигнальные функции. В работе ученые использовали статистический анализ для того, чтобы отличить эти мутации от так называемых «пассажирских» мутаций, которые присутствуют в геноме в процессе роста рака, но не провоцируют его развитие.

Всего ученые обнаружили 38 значительно мутировавших генов в аденокарциноме и 20 — в плоскоклеточной карциноме. Однако только 6 из них были общими для обоих типов опухолей, что позволило ученым предположить, что, хоть оба типа и возникают в одном органе, они весьма различны между собой. Сравнение найденных геномных вариаций с другими 19 видами рака показало, что плоскоклеточная карцинома легкого имеет больше общего со злокачественными опухолями головы и шеи, а также c разновидностью рака мочевого пузыря, чем с аденокарциномой легкого.

Анализ также позволил обнаружить несколько предсказанных неоэпитопов — фрагментов белков, которые могут послужить иммунной системе ориентиром для обнаружения рака и борьбы с ним — в большинстве случаев именно с раком легких. Так, 47% образцов аденокарциномы и 53% образцов плоскоклеточной карциномы имеют, по меньшей мере, 5 неоэпитопов, что позволяет говорить о высоком потенциале иммунотерапии для борьбы с раком легких.

«Создание направленных противораковых вакцин основано на обучении иммунной системы самостоятельно атаковать раковые клетки. Мы определили несколько различных повторяющихся мутаций, которые могут быть обнаружены иммунной системой, что делает их первыми кандидатами на лечение с помощью таких вакцин», — рассказывает ведущий автор работы Джошуа Кэмпбелл, научный сотрудник Института Броуда.

Иммунотерапия имеет потенциальное преимущество перед химио- и радиотерапией, поскольку прицельно воздействует на опухоль, не затрагивая здоровые клетки.

«Иммунная система обладает высокой селективностью, надо только подсказать ей, что она не заметила кое-что очень важное, — говорит инженер-исследователь Университета ИТМО Антон Александров, занимавшийся разработкой программного обеспечения для иммунологического исследования. — Клетка постоянно предоставляет на проверку иммунной системе кусочки белков, называемые эпитопами. Если по какой-то причине иммунная система не смогла захватить эпитоп мутировавшего белка и пропустила его, то может возникнуть опухоль. Выявление эпитопов, которые необходимо обнаружить иммунной системе конкретного пациента, важно для разработки индивидуальной стратегии лечения рака. Присоединение неоэпитопов к белкам подскажет иммунной системе организма, где требуется ее помощь».

Ранее считалось, что для аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы легких значительные драйверные мутации будут одинаковы. Однако ученые выяснили, что исходный тип клеток является ключевым фактором, определяющим, вызовет ли мутация их бесконтрольный рост.

«Дальнейшие исследования необходимы, чтобы определить факторы, позволяющие мутации в гене стать причиной неконтролируемого роста в одном типе клеток, не влияя на другой. Это знание даст нам более полное понимание молекулярных процессов, участвующих в росте опухоли, и поможет нам разрабатывать более эффективные лекарства», — добавляет Джошуа Кэмпбелл.

Рак легких является наиболее часто встречающимся онкологическим заболеванием во всем мире, а также лидирует по количеству летальных исходов. Ежегодно регистрируется более 1,5 миллионов случаев заболевания раком легких, из которых 85% приходится на немелкоклеточный рак легких. В основном он представлен двумя типами: аденокарциномой и плоскоклеточной карциномой легкого. К их развитию могут привести как различные факторы окружающей среды, так и биологические процессы, но не всегда первопричиной развития рака легких становится курение.

В своей работе ученые также оценили количество мутаций, спровоцированных сигаретным дымом в каждой опухоли, и выяснили, что аденокарцинома легкого является подмножеством опухолей, которые имеют лишь малую часть мутаций, связанных с курением, и образцы этой опухоли в основном были взяты у никогда не куривших людей. Этот факт подтверждается и эпидемиологическими данными, что подкрепляет предположение о том, что рак легких может возникнуть под влиянием других первичных факторов, не связанных с курением.

Для получения информации о молекулярных механизмах канцерогенеза и применимости иммунотерапии ученые использовали технологии секвенирования экзома. Секвенирование основано на считывании всех последовательностей нуклеотидов в генах. Экзомное секвенирование, однако, сокращает область сканирования до 1% генома, где находятся все известные гены, отвечающие за правильное прочтение и синтез белков. Считается, что именно мутации в экзоме, как правило, приводят к существенным сбоям в организме человека.

Полученные данные уже представлены в наиболее полной базе данных о генетических изменениях в раковых клетках — Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer (COSMIC).

Исследование проводилось под руководством Мэттью Мейерсона, старшего научного сотрудника Института Броуда, профессора патологии Гарвардской медицинской школы и Института раковых исследований Даны Фарбер. Также были задействованы крупнейшие университеты и онкологические центры США: Университет Вашингтона в Сент-Луисе; Массачусетская больница общего профиля в Бостоне; Калифорнийский университет в Сан-Франциско; Бригамская женская больница в Бостоне и Онкологический центр им. М. Д. Андерсона в Техасском Университете.

Статья: «Distinct Patterns of Somatic Genome Alterations in Lung Adenocarcinomas and Squamous Cell Carcinomas», Joshua D. Campbell, Anton Alexandrov, Matthew Meyerson et al. Nature Genetics, May 9, 2016.

Редакция новостного портала
Архив по годам: